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    三代EGFR-TKI持續發力:一線注冊臨床研究設計異同探討
    發布日期:2022年11月29日 發布人:admin
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    目前已有三種三代EGFR-TKI藥物在國內獲批用于EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的一線治療,分別為奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼,其對應的注冊研究分別為FLAURA(奧希替尼)、AENEAS(阿美替尼)和FURLONG(伏美替尼)。
     
    三項研究均為多中心、隨機、雙盲、III期臨床研究[1-3],主要入組標準均為ECOG PS評分0/1、EGFR Ex19del/L858R突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者,同時均允許無癥狀的腦轉移患者入組。作為國際多中心研究,FLAURA將EGFR突變狀態(19del/L858R)和種族(亞裔/非亞裔)作為分層因素,針對中國人群的AENEAS和FURLONG則選擇了EGFR突變狀態(19del/L858R)和基線腦轉移(有/無)作為分層因素。研究終點方面,FLAURA和AENEAS選擇了研究者評估的無進展生存期(progression-free survival,PFS)作為主要研究終點,FURLONG則選擇了獨立評審委員會(independent review committee,IRC)評估的PFS作為主要研究終點。
     
    目前三項研究結果全文均已發表,FLAURA率先公布腦轉移療效[4],AENEAS和FURLONG也在2022年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布了腦轉移患者的獨立療效分析結果[5-6]?;仡櫲椦芯吭O計,結合已公布的研究數據,仍有幾個問題值得大家思考:1.已公布的結果能否作為腦轉移亞組的定論?2.研究者評估與IRC評估孰優孰劣?3.針對主要研究終點(PFS)的期中分析是否必要?4.為什么要允許crossover,對結果有何影響?5.對于在進展之前接受新的抗腫瘤治療(new anti-cancer therapy,NACT)的患者,刪失規則該如何定義?本文特邀復旦大學附屬中山醫院梁斐教授就這5個問題做出初步的解讀,供各位讀者參考和討論。

    1.已公布的腦轉移亞組結果能否作為定論?
     
    國家藥品監督管理局藥品審評中心(center for drug evaluation, CDE)將亞組分析分為3 種類型,包括:確證性亞組分析、支持性亞組分析和探索性亞組分析(圖1)[7],事先定義、多重性調整、檢驗效能是區別亞組分析類型的3個關鍵統計學特征[8-9]。為滿足確證性要求,需在研究中預設亞組分層隨機并同時針對意向性治療(intent to treat,ITT)原則和特定亞組計算樣本量,以保證該亞組具有足夠的統計學檢驗效能,且需采取合適的策略控制總一類錯誤α?;仡櫲椦芯吭O計,FLAURA采用序貫多重檢驗,統計分析順序為PFS-總生存期(Overall Survival,OS)-亞組PFS,很好地控制了總體I類錯誤,但其腦轉移亞組PFS的結果是在OS分析結果之前公布的[1];AENEAS、FURLONG 則分別進行檢驗。但三項研究均未針對腦轉移亞組計算樣本量,缺乏足夠的檢驗效能對腦轉移亞組做出確證性結論,因此僅能作為支持性亞組分析。
     
    圖1. 亞組分析類型及比較
     
    對于亞組分析結果的可靠性,四川大學孫鑫教授團隊提出了9個標準以供參考(圖2)[10]。AENEAS和FURLONG將腦轉移作為預設分層因素,AENEAS中腦轉移患者在阿美替尼和對照組的分布尤為一致(26.2% vs 27.4%),但在亞組結果的可重復性上,阿美替尼和伏美替尼均尚無其他隨機對照III期臨床研究結果發表,還有待進一步驗證。FLAURA則有AURA3研究[11]可供參考,兩者在腦轉移亞組中分析結果保持一致,雖然兩項研究仍存在一定差異,一個是一線研究,一個是二線研究,一定程度上仍有助于提高奧希替尼亞組分析結果的可信度,但FLAURA并未將腦轉移作為預設分層因素,導致FLAURA中奧希替尼和對照組的腦轉移患者基線均衡不如AENEAS(19% vs 23%),同時基線伴腦轉患者占比也低于 AENEAS和 FURLONG。
     

    圖2. 判斷亞組分析結果可靠性的參考標準

     
    綜上所述,三項研究的腦轉移亞組研究結果均能初步體現各自試驗組藥物的顱內療效,可供臨床用藥時參考,但亞組數據的過度解讀并不可取,確證性結果仍需通過針對腦轉移人群展開的前瞻性隨機對照研究來驗證,目前,高劑量阿美替尼對比奧希替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC伴腦轉移患者的頭對頭研究已在進行之中(注冊號:NCT04870190)[12]。

    2.研究者評估與IRC評估孰優孰劣?


    在靶向藥物的隨機對照注冊研究中,使用研究者或IRC評估的PFS作為主要研究終點均是國際上常見且可被監管部門接受的評估方法[13]。
     
     
    IRC評估通常由獨立于各研究中心及試驗發起機構的合同研究組織(contract research organization, CRO)來組織承擔,多采用盲態獨立中心評估(blinded independent central review,BICR)的形式,可以減少因研究者可能對試驗組受試者產生傾向獲益的預期帶來的潛在偏倚或傾向性,一定程度上提高影像評估的獨立性和可信度。但IRC評估對于“獨立”的嚴格要求也導致了一系列的困難與不足,其流程與CRO密不可分,巨大的數據量和繁雜的傳輸、閱片、核查等流程也導致評估的復雜化,例如患者非靶病灶出現進展時,因為臨床資料受限、流程耗時,IRC往往并不能及時判斷評估,此時單純依靠IRC評估結果決定患者是否繼續接受治療的設計是有待商榷的。
     
     
    相較之下,研究者評估雖然可能會增加偏倚的可能性,但更加高效,研究者也會更了解患者的真實情況,能根據患者的狀況來評估影像學資料的可靠性,更有利于做出合理的、切合患者利益的評估,這種優勢在腫瘤免疫治療出現假性進展時尤為突出(圖3),此時IRC因不能全面了解患者的臨床情況,可能難以對患者的治療效果進行充分評估。
     

    圖3. 77歲男性,晚期黑色素瘤患者,接受lpilimumab治療:(a)基線期CT提示病灶19mm,(b)治療12周后,CT提示病灶達29mm,與基線相比增大53%,(c)治療24周后,CT提示病灶縮小至12mm,考慮假性進展可能。

     
    至于研究者評估和IRC評估孰優孰劣,有Meta分析發現,研究者評估和IRC評估對于PFS結果的評估具有高度一致性,相關系數可達0.947(圖4)[14]。因此可在選擇一方評估結果作為主要終點的同時將另一方作為次要或者進行敏感性分析,兩者互相對比、共同構成研究的雙保險,并在比較研究者評估與IRC評估結果時可關注風險比(Hazard Ratio,HR)和P值。CDE在《抗腫瘤藥臨床試驗影像評估程序標準技術指導原則(2021年)》中提到,不過度強調IRC與研究者在最終評估結果的一致性,但需監控兩者評估結果之間差異的穩定性[15]。在《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則(試行)》中也指出“研究者和BICR對疾病進展評估的差異性是PFS分析中的重要問題,對PFS分析時,應常規對此差異性進行分析,并評價其在組間是否平衡”[16]。
     
     

    圖4. 研究者評估和IRC評估對于PFS結果的一致性分析

     
    根據CDE的《抗腫瘤藥臨床試驗影像評估程序標準技術指導原則(2021年)》,單臂設計的擬支持注冊研究當前須采用BICR評估,而在雙盲隨機對照的大型III期設計的臨床試驗中,BICR評估并非必須[15]。FLAURA和AENEAS均符合上述非必須要求,在雙盲設計下能很好地控制偏倚,將研究者評估的PFS作為主要終點的同時也將IRC評估的PFS納入次要終點,并對基于IRC評估的結果進行了敏感性分析:在FLAURA和AENEAS中,研究者評估和IRC評估的結果具有很好的一致性,且研究者的中位PFS略好于IRC評估,FURLONG則相反。

    表1. 三代EGFR-TKI注冊研究中研究者評估和IRC評估的PFS



    注:以上結果粗體表示主要終點的分析結果

     
    3.針對主要研究終點(PFS)的期中分析是否必要?
     
    對于是否采用針對PFS的期中分析,三項研究分別采用了不同的設計。AENEAS并沒有設立針對PFS的期中分析計劃;FURLONG則在觀察到117例PFS事件時由獨立數據監察委員會(independent data monitoring committee, iDMC)進行了期中分析;而FLAURA在最初的方案中雖然設計了針對PFS的期中分析計劃,但最終在FDA的建議下刪除,因為“這種分析并不能為支持研究注冊提供臨床獲益的實質性證據”(圖5)。


     

    圖5. FLAURA研究方案中對PFS期中分析移除的說明
     

     
    在GCP規范中,期中分析被定義為正式完成臨床試驗前,按事先制訂的分析計劃,比較處理組間的有效性或安全性所作的任何分析[17]。那么為什么要進行期中分析呢?一是為了盡早得到研究結果,如果安全性結果有問題,可及時終止、如果有效性結果達到預設終點,也可提前因有效而終止,因此在支持注冊的大型III期臨床試驗中,采用期中分析的試驗設計不在少數,如果監管機構認可這種設計,期中分析的數據即可支持注冊申請,從而贏得寶貴的上市時間,然而FLAURA最初的期中分析設計最終未能為FDA所認可;二是可用于重估樣本量,由于試驗設計時先驗信息有限,對試驗藥物的有效性或安全性估計不盡準確,導致樣本量的估計也不夠準確,期中分析時可以重新估計樣本量,計算條件概率或預測概率,確保試驗有足夠的把握度,FURLONG在設計階段預計192例PFS事件可檢驗出組間差異,除計劃在觀察到119例PFS事件時進行期中分析外,也額外在觀察到64例PFS事件(192例的三分之一)時對樣本量重新進行了評估,將假設HR由0.647調整為0.688,所需PFS事件也增加至238例。

    雖然優秀的期中分析可以為臨床試驗帶來種種好處,但期中分析并不是越多越好,實際上,每進行一次期中分析,即每進行一次假設檢驗,會使假陽性(false positive)或I類錯誤率增加,如果每一次期中分析均采用α=0.05的檢驗水準,那么最后的總體α水平也將隨著檢驗次數而升高,即總I類錯誤膨脹。如圖6所示,假設每次檢驗是獨立的,5次分析之后,總I類錯誤就會超過20%,這是監管機構無法接受的。因此為了使總I類錯誤控制在檢驗水準α(如0.05),則必須校正每一次期中分析的檢驗水準,常用的檢驗水準確定方法有Pocock法、O' Brien-Fleming法、Peto法及Lan-Demets消耗函數法等。三項研究中唯一對PFS進行期中分析的FURLONG選擇了Lan-Demets法,值得一提的是,雖然FURLONG較FLAURA和AENEAS進行了更多次的PFS分析,但其統計效能選擇了80%,低于其余兩個研究的90%,也導致FURLONG的樣本量相對較小。
     

     
    4.為什么要允許crossover,對結果有何影響?
     
    FLAURA和AENEAS均在方案中明確規定,允許對照組符合條件的患者在疾病進展之后交叉接受開放的奧希替尼/阿美替尼治療。FURLONG在方案中無crossover的相關描述,但在全文中提到“數據截止時,有43%的吉非替尼組患者和12%的伏美替尼組患者接受了后續的三代EGFR-TKI治療”[3]。

    那么為什么要有crossover的設計呢?其實在FLAURA啟動初期,是不允許crossover的,但隨著AURA系列研究的不斷成功,奧希替尼已經成為T790M突變患者的標準二線治療方案,此時再禁止crossover顯然有悖于倫理,同時也會增加入組的難度,因此在2015年4月13日,FLAURA修改研究方案并允許對照組符合條件的患者進行crossover(圖7)。
     


    圖7. FLAURA研究方案中對允許crossover的說明

     
    AENEAS研究事先考慮到研究進行途中阿美替尼二線治療獲批的可能性,在研究設計初期就允許crossover。但允許crossover可能會導致一線獲益被二線療效所稀釋,從而使OS沒有差異或差異未能達到統計學意義,因此有必要采用合適的統計學處理方法模擬消除crossover影響后的藥物真實療效,如刪失法(將轉組后的隨訪時間當做刪失處理,偏不保守)、秩保持結構失效模型(RPSFT,對轉組后生存時間進行校正)、逆概率刪失加權法(IPCW,對未轉組概率進行加權),FLAURA在允許crossover的同時也在對OS的統計分析部分進行了預設,如果OS最終分析沒有達到統計學差異,將采取這些進行處理校正。
     
    對于AENEAS,根據已公布數據,吉非替尼組有41例(19.1%)患者接受了至少一次阿美替尼交叉治療,鑒于OS尚未成熟,具體的crossover分析將在后續的發表中進行報道。

    5.對于進展前接受新抗腫瘤治療(NACT)的患者,刪失規則該如何定義?

    在AENEAS和FURLONG中,對于進展前接受NACT的患者,在主要分析中均將PFS刪失到開始NACT前的末次影像學檢查日期(圖8)。


    圖8. AENEAS對進展前接受NACT的患者刪失規則的定義
     
    FLAURA中則將PFS定義為隨機化開始至腫瘤客觀進展或死亡之間的時間,無論患者是否停止治療或在進展前接受NACT,即忽視NACT并繼續使用NACT后的影像學數據(圖9)

    圖9. FLAURA對PFS的定義
     
    根據ICH E9(R1)[18],患者進展前接受NACT屬于伴發事件的一種,可使用療法策略或假想策略來解決:療法策略下伴發事件的發生與定義治療效應無關,即無論是否發生伴發事件,均會使用相關變量的值,FLAURA繼續使用NACT后的影像學數據,即為療法策略;假想策略則設想一種沒有發生伴發事件的情景,體現臨床問題的變量值是在所假設的情景下采用的變量值,AENEAS和FURLONG中將NACT后的影像學數據作刪失處理,即為假想策略。

    通常來說,使用NACT后的影像學數據(療法策略)會比僅使用NACT前(假想策略)的更為保守,因為此時相對優勢縮小。對于AENEAS,因出于倫理原因允許crossover,需考慮未提供額外藥物情形下的治療效應,此時采用假想策略可能更為監管決策所接受。當然,無論采用哪種作為主要刪失規則,依然可將另一者作為次要刪失規則收集數據進行敏感性分析,探究不同刪失規則下的療效差異。

    總結
     
    1.奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼在各自的一線注冊研究中均在控制NSCLC患者腦轉移病灶方面均顯示出較好的療效,但無需過度解讀支持性亞組結果,改變臨床實踐或支持藥物說明書撰寫仍應經過針對腦轉移人群的確證性亞組分析或前瞻性、隨機、對照確證性研究來驗證。
     
     
     
    2.研究者評估與IRC評估各有千秋,可同時納入研究終點,共同構成研究的雙保險,并應重點關注兩者評估結果的一致性和穩健性。
     
     
     
    3.期中分析可以為后續試驗是否能繼續執行提供決策依據,其結果可能會對后續試驗產生影響,因此,應嚴格控制期中分析的次數,并選擇合適的調整檢驗水準α的方法。
     
     
     
    4.三代EGFR-TKI一線注冊研究允許crossover是出于倫理的考慮,可采用合適的統計學處理方法模擬消除crossover影響后的藥物真實療效。
     
     
     
    5.對于進展前接受NACT的患者,可根據不同的刪失規則要求收集數據進行敏感性分析,探究不同規則下的療效差異。

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